700만 개 세포가 밝힌 충격적 진실 — 우리 몸은 하나의 신호에 맞춰 동시에 늙는다
21개 장기에서 추출한 700만 개의 세포를 단 한 명의 대학원생이 분석했고, 그 결과 노화는 개별 장기가 각자 늙어가는 게 아니라 온몸이 하나의 리듬에 맞춰 함께 늙어간다는 사실이 처음으로 입증됐다.
암이 두렵다. 치매가 두렵다. 심장병이 두렵다.
그래서 우리는 각각의 병을 따로따로 연구하고, 따로따로 치료하려 한다. 종양내과, 신경과, 심장내과. 의학은 수백 개의 전문 분야로 분열되어 왔다. 이 분열이 자연스러운 것처럼 느껴지지만, 지금 과학자들이 전혀 다른 질문을 던지고 있다.
그 병들이 사실 모두 같은 뿌리에서 나온다면?
록펠러대학교 연구팀이 Science에 발표한 연구는 그 질문에 대한 가장 구체적인 답을 내놓는다 [1]. 마우스 21개 장기에서 700만 개에 가까운 세포를 추출해 분석한 이 연구는, 노화가 얼마나 정교하게 조율된 과정인지를 전례 없는 해상도로 보여준다 [1].
솔직히 결과가 꽤 충격적이다.
세포 하나하나를 본다는 것 — 단세포 시퀀싱이란
- 스무디와 레시피의 차이
기존의 유전자 분석 방식은 수백만 개의 세포를 한꺼번에 갈아서 그 평균값을 측정하는 것이었다. 스무디를 한 모금 마시고 재료를 맞히는 것과 비슷하다. 딸기 맛이 나는 것 같기도 하고, 바나나 맛도 나는 것 같지만 정확히 무엇이 얼마나 들어갔는지는 알 수 없다 [11].
단세포 RNA 시퀀싱(scRNA-seq)은 이 문제를 근본부터 뒤집는다. 세포 하나하나를 따로 분리한 뒤, 각 세포가 어떤 유전자를 얼마나 읽고 있는지를 개별적으로 측정한다 [11].
스무디를 분해해서 딸기 3개, 바나나 반 개, 우유 200ml라고 정확히 알아내는 것이다.
이 기술 덕분에 과학자들은 처음으로 "이 간세포는 어릴 때는 이랬는데, 나이 들면서 저렇게 바뀌었다"는 식의 세포 단위 노화 추적이 가능해졌다 [5, 14].
- 이번 연구가 쓴 방법
연구팀은 single-cell ATAC-seq이라는 기법을 활용했다 [1]. 이 방법은 유전자 자체가 아니라 DNA가 얼마나 열려 있는지, 즉 어느 부위가 활성화되어 있는지를 측정한다.
사람으로 비유하면, 어떤 책(유전자)이 책장에 있느냐가 아니라 어떤 책이 지금 펼쳐져 있고 읽히고 있느냐를 보는 것이다.
1개월(어린 성체), 5개월(중년), 21개월(노령)의 마우스 32마리에서 세포를 채취했다. 21개 장기, 수천 가지 세포 아형(subtype)에 걸쳐.
장기들이 '함께' 늙는다 — 동조화된 노화의 증거
결론부터: 노화는 장기마다 따로따로 일어나지 않는다.
76개 조직-세포 유형의 노화 관련 유전자 발현 변화를 비교했을 때, 여러 장기에 공통적으로 나타나는 노화 유전자들은 같은 방향으로 동시에 변화하고 있었다 [14]. 간이 늙으면서 일어나는 유전자 변화가 신장이 늙으면서 일어나는 변화와 패턴이 일치한다는 뜻이다.
이게 왜 중요하냐.
지금까지는 각 장기의 노화를 개별적으로 연구해야 한다고 생각했다. 그런데 노화가 전신에 걸쳐 동조화(coordinated)되어 있다면, 이 공통된 메커니즘 하나를 표적으로 삼는 것만으로 여러 질병을 한꺼번에 막을 수 있게 된다 [1, 17].
- 어떤 세포가 먼저, 더 많이 변하나
모든 세포가 같은 속도로 늙는 건 아니다. 세포 유형 중 약 25%가 나이에 따라 수가 변했다 [1]. 어떤 세포는 늘어나고, 어떤 세포는 줄어드는데 — 이 변화 패턴이 특정 질병의 발병 위험과 연결된다.
그리고 이 변화의 절반 가까이가 수컷과 암컷 사이에서 다르게 나타났다 [1]. 노화가 성별에 따라 다른 방식으로 전개된다는 것. 이건 단순한 학문적 발견이 아니다. 같은 노화 치료제가 남성과 여성에게 다르게 작동할 수 있다는 뜻이기 때문이다 [12].
- 데이터를 공유하는 인프라 — Aging Atlas
이 연구는 개별 발견에 그치지 않는다. 게놈, 후성유전체, 전사체, 단백질체, 대사체 데이터를 한 곳에 모아놓은 Aging Atlas 데이터베이스와 연결되어, 연구자들이 노화 관련 정보를 훨씬 효율적으로 탐색할 수 있게 된다 [4]. 노화 연구의 인프라 자체가 바뀌고 있다.
그림 1. 700만 단일 세포 다기관 노화 아틀라스 구축을 위한 통합 분석 방법론. 대규모 scRNA-seq 데이터의 효율적 처리를 위해 클라우드 인프라 기반의 벤치마킹 파이프라인을 구축하고, 고도화된 특징 선택 및 세포 유형 주석 알고리즘을 적용하여 다기관 수준의 고해상도 노화 지도를 성공적으로 수립하였습니다. 구축된 분석 체계는 복잡한 생물학적 노화 과정에 대한 체계적인 이해와 향후 연구를 위한 표준 리소스를 제공합니다.
몸이 조용히 불타고 있다 — '인플라메이징'이라는 개념
조금 낯선 단어가 나온다. Inflammaging(인플라메이징).
Inflammation(염증)과 Aging(노화)의 합성어다. 나이가 들수록 몸에는 뚜렷한 감염이나 상처가 없는데도 만성적으로 낮은 수준의 염증 상태가 유지된다.
이 만성 저등급 염증이 허약함(frailty), 신경퇴행성 질환, 심혈관 질환 같은 노화 관련 질환들의 핵심 촉매가 된다는 것이 점점 더 명확해지고 있다 [7, 8].
이번 연구의 중요성 중 하나가 여기에 있다. 70대, 80대에 느끼는 노화의 증상들이 사실은 훨씬 전부터 세포 수준에서 시작된 연쇄 반응의 결과라면 — 그 연쇄의 시작점을 건드릴 수 있는 시간 창이 우리 생각보다 훨씬 일찍 열린다. 데이터는 30대부터 세포 변화가 쌓이기 시작한다는 신호를 준다 [1].
세포에 '나이 점수'를 매기다
이 연구의 또 다른 기여는 방법론적이다.
연구팀은 공통 노화 유전자를 기반으로 각 세포에 노화 점수를 매기는 방법을 개발했다 [14]. 어떤 조직이 얼마나 늙었는지를 수치로 표현할 수 있게 된 것이다.
이를 통해 76개 조직-세포 유형의 노화 상태를 비교할 수 있었고, 전신적으로 공유되는 노화 서명(aging signature)과 조직 특이적 패턴 모두를 포착할 수 있었다 [14].
RNA 수준에서도 흥미로운 발견이 나왔다. N6-메틸아데노신(m6A) 메틸화 같은 RNA 수식 변형이 노화의 복잡성에 기여한다는 것 [15]. 이 변형은 RNA가 어떻게 접히고, 얼마나 오래 살아남고, 최종적으로 어떤 단백질을 만드는지에 영향을 미친다.
유전자를 켜고 끄는 스위치뿐 아니라, 그 스위치가 켜졌을 때 나오는 제품의 품질까지 조절하는 별도의 시스템이 있다는 것. 노화는 우리가 생각하는 것보다 훨씬 여러 층위에서 동시에 진행된다.
치료로 이어지는 길 — 세놀리틱스와 정밀 개입
이 모든 발견이 향하는 곳은 결국 하나다: 노화를 늦출 수 있을까.
가장 주목받는 접근이 세놀리틱스(senolytics)다 [2]. 분열을 멈추었지만 죽지도 않고 주변에 염증 신호를 뿌리는 노화 세포(senescent cell)를 선택적으로 제거하는 약물들이다.
마우스 연구에서 다사티닙(dasatinib)과 케르세틴(quercetin) 조합이 노화 세포 비율을 낮추고 신체 기능을 개선했다 [16]. 현재 30건 이상의 임상시험이 진행 중이거나 완료됐다.
하지만 여기서 중요한 복잡성 하나가 등장한다.
성별에 따라 반응이 다르다.
수컷 마우스에서 인지 기능을 보존했던 세놀리틱 치료가 암컷에서는 기억력 손상을 오히려 유발했다는 연구가 있다 [12]. 에스트로겐 신호와의 예상치 못한 상호작용 때문으로 추정된다.
이번 아틀라스가 세놀리틱스 연구에 제공하는 것이 바로 이것이다 — 어떤 세포 유형이 어떤 장기에서 언제 가장 취약해지는지에 대한 세부 지도 [17]. "노화를 늦추자"는 막연한 목표 대신, "간의 이 세포 유형에서 이 시점에 이 경로를 표적으로 삼자"는 식의 정밀 개입이 가능해질 수 있다 [17].
- 아직 현실의 벽은 높다
Mayo Clinic이 진행한 Phase 2 임상시험에서 폐경 후 여성 60명을 대상으로 세놀리틱 치료의 뼈 건강 효과를 평가했을 때, 기대했던 효과가 나타나지 않았다 [13]. 마우스에서 유망했던 결과가 인간으로 직접 이어지지 않을 수 있다는 신호다.
임상 적용의 또 다른 병목은 노화 세포를 생체 내에서 측정하는 믿을 만한 바이오마커가 없다는 것이다. 지금은 조직 생검이나 혈액 내 염증 인자 측정에 의존해야 하는데, 이것은 대규모 임상시험에 현실적으로 적용하기 어렵다 [16].
연구의 한계 — 솔직하게
이만큼 거대한 연구도 한계가 없을 수 없다.
- 모두 마우스 데이터다. 공개된 epiage.net 아틀라스는 마우스의 노화를 기반으로 한다. 연구팀은 인간과 메커니즘이 공유된다고 말하지만, 그 주장이 임상적으로 검증되기까지는 시간이 필요하다.
- 수동 주석의 주관성. 세포 유형을 분류하는 과정에서 연구자의 주관이 개입된다. 사람마다 판단이 달라질 수 있고, 참조 데이터의 질에 따라 분류 정확도가 달라진다 [19].
- 큰 세포의 기술적 어려움. 심근세포나 뉴런처럼 크고 불규칙한 형태의 세포는 샘플 제조 자체가 까다롭다 [18]. 이런 세포 유형의 데이터는 체계적으로 과소 대표될 수 있다.
- 세포 간 생물학적 변이. 같은 세포 유형이라도 활성화 상태에 따라 발현하는 유전자 수가 크게 다르다. 활성화된 면역 세포는 세포당 4,000개의 유전자를 발현하는 반면, 비활성화 상태에서는 약 1,200개에 불과하다 [18]. 이 변이가 데이터 해석을 복잡하게 만든다.
이 연구가 열어놓은 불편한 질문들
700만 개 세포 아틀라스는 노화 연구의 지도 그 자체다. 그런데 지도가 생기면 새로운 질문이 나온다. 지금 우리가 향하는 방향이 정말 맞는 방향인가?
노화가 전신적으로 동조화된다는 발견은, 사실 불편한 함의를 품고 있다. 만약 장기들이 진화적으로 '함께 늙도록' 설계되어 있다면, 특정 장기 하나의 노화만 선택적으로 늦추는 개입이 오히려 신체의 내적 균형을 깨뜨릴 가능성이 있다. 최근 여러 에피제네틱 마크들이 공통 유전자 집합에 수렴한다는 연구 [21]는 이 동조화가 단순한 우연이 아니라 시스템으로 작동한다는 증거다.
그렇다면 단일 경로를 표적으로 삼는 현재의 세놀리틱 접근은 충분한가. 임상시험 데이터는 아직 명확한 답을 주지 않는다. 수컷에서 인지 기능을 보존했던 치료가 암컷에서는 전혀 다른 결과를 낳았다는 사실 [12]은, 성별 특이적 노화 경로가 생각보다 훨씬 더 중요하다는 신호다.
- 개입의 '시간 창'이 너무 늦게 열리고 있다
한 가지 더. 이번 데이터는 노화가 30대부터 이미 시작된다는 단서를 준다 [1]. 임상 증상이 나타나기 훨씬 전부터 세포 수준의 변화가 쌓인다는 뜻이다. 이는 노화 개입의 최적 시점 자체를 다시 생각하게 만든다. 지금까지 노화 임상시험의 주요 대상은 70대 이상이었다. 하지만 세포 데이터는 40대, 심지어 30대가 훨씬 더 중요한 개입의 창일 수 있음을 시사한다 [17].
- 가장 아직 풀리지 않은 질문
가장 흥미로우면서도 답이 없는 질문은 이것이다: 노화 동조화의 신호는 어디서 오는가.
장기들이 '함께 늙는다'면, 그 타이밍을 맞추는 조율자는 무엇인가. 혈액 속 순환 인자인지, 신경계의 신호인지, 아니면 우리가 아직 발견하지 못한 다른 메커니즘인지 — 이 질문에 대한 답이 나오는 날, 노화 치료는 다시 한번 완전히 다른 국면으로 접어들 것이다.
단세포 아틀라스 기술이 노화 연구를 어디까지 바꿀 수 있는지, 지금 우리는 그 가능성의 맨 처음을 보고 있는 것일지 모른다.
그림 2. 700만 개의 단일 세포 분석 기반 다기관 노화 청사진 및 멀티오믹스 통합 데이터베이스. 마우스 23개 장기에서 추출한 700만 개의 세포를 멀티오믹스 프레임워크로 분석한 결과, 노화 관련 유전자 발현 변화가 다기관 시스템 전반에서 동일한 방향으로 발생하는 협응적 양상이 확인되었다. 만성 '염증성 노화(Inflammaging)'를 노쇠의 주요 기전으로 규명하고 노화에 취약한 특정 세포군을 식별함으로써, 세놀리틱스 및 제로프로텍터 등 차세대 노화 억제 치료 전략 수립을 위한 핵심적인 생물학적 지표를 제공한다.
References
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