나이가 들수록 암이 더 잘 퍼지는 이유 — 통합 스트레스 반응(ISR)의 충격적인 역할
나이가 들수록 암이 더 잘 퍼진다는 사실, 그 이면에는 세포 속 '비상 대응 시스템'이 숨어 있다.
나이가 들면 암이 더 많이 생긴다는 건 알고 있었다. 하지만 나이 든 몸이 암세포를 더 잘 퍼지게 도와준다는 건 — 그건 다른 차원의 이야기다. 그냥 더 많이 생기는 게 아니라, 이미 생긴 암이 더 빠르게, 더 멀리 도망치게 된다는 것이다.
2026년 3월 Nature에 발표된 연구 [1]는 이를 정면으로 다룬다. 노화가 KRAS 돌연변이 폐선암의 진화 경로를 어떻게 바꾸는지를 추적한 이 연구는, 그 핵심 메커니즘으로 이른바 통합 스트레스 반응(ISR, Integrated Stress Response) 을 지목했다. 이 경로가 나이 든 종양 세포에서 후성유전학적으로 활성화되면서, 오히려 1차 종양의 성장은 억제하면서 전이 능력을 높인다는 것이다. 역설적이지 않은가? 암이 크게 자라는 대신 멀리 퍼지도록 프로그래밍된다는 것이.
노화란 무엇인가: 세포 수준에서 보는 낡아가는 과정
대부분의 사람들이 노화를 주름이나 흰 머리로만 생각한다. 실제로 일어나는 일은 훨씬 더 복잡하다.
세포 수준에서 노화는 여러 가지 특징적인 변화들로 나타난다. 그 중 가장 잘 알려진 것이 세포 노화(Cellular Senescence) 다. 세포가 더 이상 분열하지 않고 '영구 정지' 상태에 들어가는 현상이다. DNA 손상, 산화 스트레스, 텔로미어 단축 같은 자극에 반응해서 p53/p21, p16INK4A/pRB 같은 종양 억제 경로가 작동하면서 세포 주기가 멈춘다 [2]. 이런 세포들이 조직 여기저기에 쌓이면, 처음엔 암을 막는 역할을 하는 것처럼 보이지만 시간이 지날수록 오히려 주변 조직의 항상성을 무너뜨린다.
후성유전학적 변화도 빠질 수 없다. DNA 서열 자체는 바뀌지 않아도, DNA 메틸화나 히스톤 변형 같은 화학적 표시들이 유전자 발현 패턴을 바꿔버린다 [3]. 식습관, 스트레스, 생활 환경이 이 과정에 영향을 주는 것으로 알려져 있다. 특히 만성 심리적 스트레스가 이런 후성유전학적 변화를 유도해서 세포 항상성을 흐트러뜨리는 데 기여한다는 연구들이 최근 잇따라 나오고 있다.
그리고 줄기세포 고갈이 있다. 조직을 재생하고 유지하는 줄기세포 풀(pool)이 나이가 들면서 줄어든다. 혈액 시스템을 예로 들면, 노화와 함께 줄기세포 니치(niche, 줄기세포가 사는 미세환경)의 크기가 줄고, DNA 손상이 누적되면서 자기재생과 분화 사이의 균형이 무너진다 [4]. 이 균형이 무너지면 혈액 세포 항상성 전체가 흔들리게 된다.
마지막으로 유전체 불안정성이다. 시간이 지날수록 세포 DNA에는 크고 작은 손상이 쌓인다. 텔로미어 단축, 후성유전학적 변화, 이것들이 맞물려 암 발생의 밑바탕이 된다 [2, 3].
ISR이란 무엇인가: 세포의 비상 대응 시스템
본론으로 들어가자. ISR을 이해하지 못하면 이 이야기 전체가 그냥 어려운 단어들의 나열로 보일 것이다.
ISR은 세포 안에서 일어나는 비상 대응 프로그램이다. 쉽게 말하면, 세포가 영양소 부족, 산소 결핍, 바이러스 감염, 단백질 접힘 오류 같은 위기 상황을 감지했을 때 작동시키는 일종의 '생존 모드'다 [5, 6].
이 반응의 핵심 스위치는 eIF2α 라는 단백질이다. 평소에는 단백질 합성을 총지휘하는 번역 개시 인자(translation initiation factor)인데, 스트레스를 감지한 네 가지 키나아제(PERK, GCN2, PKR, HRI)가 이 단백질의 51번 세린에 인산기를 붙이면서 상황이 달라진다 [6, 7].
eIF2α가 인산화되면 세포 전체의 일반 단백질 합성이 크게 줄어든다. 자원을 아끼는 것이다. 하지만 ATF4라는 전사 인자(transcription factor)는 오히려 더 많이 만들어진다. ATF4는 세포 생존, 아미노산 대사, 항산화 반응, 자가포식(autophagy) 등을 조절하는 유전자들의 발현을 켠다 [7, 8].
정상적인 상황에서 ISR은 임시방편이다. 스트레스가 해소되면 GADD34-PP1 인산 분해 효소가 eIF2α를 원래 상태로 되돌리면서 반응이 종료된다. 하지만 스트레스가 너무 심하거나 오래 지속되면? 이때는 ATF4가 아예 세포 사멸(apoptosis) 신호로 전환한다 — 손상된 세포를 제거하는 최후 수단이다 [7].
ISR의 이중성을 잘 포착한 것이 Cerqua 등의 Janus 프레임워크 논문 [9]이다. 정상 세포에서 ISR은 자기 제한적이고 일시적인 방어막이다. 하지만 만성적으로 활성화될 때 — 특히 노화된 종양 미세환경 같은 상황에서 — ISR은 침습적 성장의 엔진이 된다. 이 균형이 중요하다. ISR은 방어막이 되기도 하고, 때로는 암세포의 무기가 되기도 한다.
그림 1. 노화에 따른 암 전이 촉진 기전 규명을 위한 다각적 실험 설계 및 통합 연구 프레임워크. 젊은(8주) 및 고령(18개월) 마우스 모델 비교를 통한 노화 폐 미세환경의 종양 성장 가속화 및 공격성 증대 확인; 단일 분자 중심의 전통적 분석에서 유전체·후성유전체 등을 결합한 홀리스틱 멀티오믹스(Holistic Multi-omics) 통합 분석으로의 연구 패러다임 전환; 메트포르민(Metformin) 등 노화 보호제와 통합 스트레스 반응(ISR) 조절제를 기존 항암 요법과 결합하여 치료 저항성을 극복하고 환자 생존율을 제고하는 임상적 응용 전략 도식화.
노화와 ISR: 비상 시스템이 만성화될 때
여기서 문제가 생긴다. 노화된 세포에서 ISR 활성이 증가한다는 증거들이 쌓이고 있다 [5, 10].
Payea 등의 연구 [2]는 노화 세포의 역설적인 현상을 포착했다. 세포 노화가 진행되면 eIF2α의 인산화 수준은 높다 — 즉 ISR이 켜진 것처럼 보인다. 그런데 정작 ATF4 단백질은 만들어지지 않는다. 억제성 uORF(upstream open reading frame, 상위 개방 해독틀)들이 ATF4 번역을 막아버리기 때문이다. 결과적으로 세포는 스트레스에 둔감해진다. 비상 신호는 울리는데 비상 대응은 일어나지 않는 상황. 이 상태에서 스트레스를 추가로 가하면, 오히려 세포의 염증성 분비 표현형(SASP, Senescence-Associated Secretory Phenotype)이 강화된다 [2]. 이것이 주변 조직에 만성 염증을 퍼뜨리는 경로다.
반면, Labad & Khadilkar의 연구 [4]는 다른 측면을 보여준다. 초파리 혈액 기관에서 가속 노화를 유도하면 실제로 ISR 경로가 활성화되고, ISR이 조혈 줄기세포의 항상성을 유지하려고 시도한다는 것이다. ISR 구성 요소가 결손되면 혈액 세포 분화가 교란된다. 노화된 환경에서 ISR은 적어도 처음에는 균형을 되찾으려는 반응이다.
하지만 이 과정에서 암이 끼어들면 이야기가 달라진다.
노화된 몸 속의 암: 전이가 더 잘 되는 이유
가장 직관적인 실험 결과를 먼저 보자. 흑색종 세포를 젊은 마우스(8주령)와 노화된 마우스(18개월령)의 피부에 주입했다. 처음에 폐로 이동하는 속도는 비슷했다. 하지만 노화된 폐 환경에 도달한 암세포들은 더 빠르게 자라 큰 종양을 형성했다. 반면 젊은 폐에서는 작은 고립 집락을 유지했다 [11]. 같은 암세포인데 어디 착지하느냐에 따라 운명이 달라진 것이다.
왜 그럴까? 종양 미세환경(TME)의 노화 관련 변화 때문이다. 노화된 폐 섬유아세포는 WNT 신호를 억제하는 sFRP1이라는 단백질을 더 많이 분비한다. 이것이 암세포 내 WNT5A 발현을 줄여서, 잠들어 있던 전이 세포가 다시 깨어나 증식하도록 만든다 [11]. 암세포가 잠복기(dormancy)에서 벗어나는 것이다.
여기에 염증노화(inflammaging) 와 면역노화(immunosenescence) 가 겹친다 [12]. 노화된 몸에서는 만성 저등급 염증이 지속적으로 유지되고, 면역 감시 기능이 저하된다. 암세포 입장에서는 더 자유롭게 움직일 수 있는 환경이 만들어지는 것이다.
또한 DNA 수복 능력의 저하와 유전적 불안정성이 암 발생 자체를 촉진하면서 [3], 이런 세포들이 후성유전학적 변화와 맞물리면 원래 암을 억제하던 메커니즘이 점점 힘을 잃어간다. 나아가 증가된 산화 스트레스와 만성 염증은 다양한 신호 경로를 통해 종양 진행과 전이를 직접 촉진하는 것으로 알려져 있다 [3].
ISR과 전이: ATF4가 암의 무기가 될 때
핵심으로 돌아온다. ISR이 어떻게 암 전이와 직결되는가.
2026년 Nature 연구 [1]는 이 연결 고리를 명확히 밝혔다. 노화된 종양 세포는 PERK-eIF2α 경로에 대한 감수성이 높아지면서, ATF4 신호가 지속적으로 유지된다. ATF4는 상피세포-간엽세포 전환(epithelial-mesenchymal transition)을 포함한 세포 상태 전환을 유도하고, 글루타민 대사에 대한 의존성을 만들어낸다. 그리고 이 ATF4 신호 자체가 전이 능력을 부여하기에 충분하다 — ATF4만 과발현시켜도 전이가 일어난다.
다른 연구들도 이를 지지한다. Frontiers in Oncology에 실린 리뷰 [8]는 ISR이 전사 인자들을 통해 전이 군집(metastatic colonization)과 종양 재성장을 제어하는 메커니즘을 정리한다. 암세포는 PERK, GCN2 등을 통해 ATF4 번역을 올리고, 이것이 아미노산 합성, 산화 스트레스 저항, 혈관 신생 유전자들을 켜면서 극한 환경에서도 살아남게 해준다.
암 진행의 관점에서 ISR은 단순히 생존 경로가 아니다. The integrated stress response in cancer progression을 다룬 Frontiers in Oncology 리뷰 [13]는 ISR이 종양 내 이질적인 세포 집단 전체에서 더 광범위한 내성과 지속성을 높이는 방식을 서술한다. ISR은 PD-L1의 비정규 번역(non-canonical translation)을 통해 면역 감시를 회피하는 데도 관여하는데, 이는 면역항암 치료와의 상호작용을 암시한다.
치료적 함의: ISR을 막으면 전이를 막을 수 있을까
이 발견들이 실제로 중요한 이유는 명확하다. ISR-ATF4 축을 표적으로 하면 노화 관련 전이를 차단할 수 있다는 가능성이다.
Nature 연구 [1]에서는 유전적 방법 또는 약물 처리로 ISR-ATF4를 억제했을 때, 노화된 환경에서의 전이 적응이 사라졌다. 반대로 ATF4 과발현만으로도 전이가 유도됐다. 이것은 ISR이 단순히 관련 요소가 아니라 전이의 실질적인 드라이버임을 뜻한다.
Frontiers in Pharmacology에 실린 리뷰 [14]는 ISR을 암 치료에 활용하는 두 가지 전략을 정리한다. 하나는 ISR을 활성화해서 암세포의 아포토시스(세포 사멸)를 유도하는 것 — 특히 급성 골수성 백혈병(AML)에서 ONC201 같은 약물이 ISR을 통해 암세포 사멸을 유도하는 연구가 이루어지고 있다. 다른 하나는 ISR을 억제해서 기존 치료에 대한 내성을 극복하는 것이다.
Oncotarget에 발표된 연구 [6]는 HRI 키나아제를 통한 ISR 활성화가 ATF4를 경유해 PUMA, p21 같은 아포토시스 촉진 단백질들을 올린다는 것을 보였다. p53 돌연변이 암세포에서도 이 경로로 세포 사멸을 유도할 수 있다는 점이 흥미롭다.
물리적 치료 전략과 함께, 노화 자체를 늦추거나 노화 세포를 제거하려는 접근도 있다. 메트포르민(Metformin)은 세포 노화와 전신 염증을 줄이는 효과로 주목받고 있다. MILES, TAME 같은 임상시험들이 그 건강 수명 연장 가능성을 탐색 중이다 [3]. 세놀리틱(senolytic) 약물들 — 노화 세포를 선택적으로 제거하는 약물들 — 도 병행 전략으로 검토된다.
현실적인 문제들
이 모든 발견이 깔끔하게 정리되는 것처럼 보이지만, 실제 임상은 훨씬 복잡하다.
노인 암 환자들은 단순히 '더 나이 든 환자'가 아니다. 복수의 기저 질환, 변형된 약물 대사, 치료 부작용에 대한 민감도가 다 다르다 [12]. 노인 종양학(geriatric oncology)이 독립 분야로 발전하고 있는 이유다.
또한 ISR 자체가 이중성을 갖는다는 점이 치료를 복잡하게 만든다. 어떤 맥락에서는 ISR을 켜야 하고, 다른 맥락에서는 꺼야 한다. 암의 종류, 병기, 환자의 나이, 노화 상태에 따라 전략이 달라진다. 바이오마커를 통해 어떤 환자가 어떤 전략에 반응할지 사전에 파악하는 것이 앞으로의 과제다 [5].
토론: 더 넓은 시각에서 보기
이 연구들이 드러내는 것은 단순히 암 생물학의 새로운 메커니즘이 아니다. 노화 자체를 질병이나 위험 인자로 다루는 의학적 패러다임 전환과 맞닿아 있다.
첫째, 단일 분자 표적을 넘어선 시스템 생물학으로의 전환이 필요하다. 게놈학, 후성유전체학, 단백질체학을 통합하는 멀티-오믹스 접근법이 노화와 암 진행 사이의 복잡한 상호작용을 더 잘 설명할 것이다 [3]. 특히 만성 심리적 스트레스가 어떻게 후성유전학적 변화를 통해 노화를 가속시키는지에 대한 연구 [3]는 스트레스-노화-암의 삼각 연결을 이해하는 데 새로운 차원을 더한다.
둘째, 2026년 Nature에 나온 면역 회피 연구 [15]는 ISR-ATF4 축이 항종양 면역 반응을 어떻게 억누르는지를 보였다. ATF4의 표적 유전자인 리포칼린-2(LCN2)가 T세포 배제와 면역억제성 대식세포 침윤을 유도한다. 이는 ISR이 면역항암 치료의 반응성에도 영향을 준다는 것을 의미한다.
셋째, ISR의 이중성에 대한 더 정교한 이해가 필요하다. 앞서 언급한 Janus 프레임워크 논문 [9]이 강조했듯이, '정상적인 급성 ISR'과 '만성화된 병적 ISR'을 구분하는 것이 약물 개발의 핵심이다. 노화된 환경에서 ISR이 어떻게 그 성격을 바꾸는지, 어떤 분자적 경계점에서 전이 촉진 모드로 전환되는지 — 이것을 이해해야 정밀한 치료가 가능하다.
넷째, 경제적·사회적 차원을 무시할 수 없다. 세계 인구의 노령화가 빠르게 진행되면서 60세 이상에서의 암 발생이 급증하고 있다 [12]. 이 인구 집단에 맞춰진 암 치료 프로토콜은 아직 많이 부족하다. ISR 기반의 새로운 치료 전략이 실제로 노인 환자들의 생존율과 삶의 질을 개선하기 위해서는, 기초과학의 발견이 임상으로 이어지는 경로 전체에서 노화의 맥락이 유지되어야 한다.
이 연구들은 노화를 그냥 세월의 흐름이 아니라 암의 생물학을 적극적으로 재구성하는 과정으로 봐야 한다는 것을 말해준다. 그리고 그 재구성의 중심에 ISR이 있다. 약이 되기도 하고, 독이 되기도 하는 이 양면적 시스템을 제어할 수 있다면 — 특히 노화된 환경에서 — 우리는 훨씬 나은 치료 전략을 가지게 될 것이다.
그림 2. 노화-암 전이 상관관계: ISR 경로를 통한 종양 성장 가속화 기전. 생물학적 노화 요인(세포 노화, 후성유전학적 변이, 줄기세포 고갈)의 ISR 경로 수렴 현상 분석; PERK 및 GCN2 키나아제 활성화에 따른 단백질 합성 억제 및 $ATF4$ 중심의 번역 재프로그래밍 확인; 마우스 모델 비교를 통한 고령 미세환경 내 전이 후 종양 팽창의 유의미한 증가 및 암세포 생존 우위 입증.
References
[1] Muñoz-Cánoves P, et al. Ageing promotes metastasis via activation of the integrated stress response. Nature. 2026. https://www.nature.com/articles/s41586-026-10216-0
[2] Payea MJ, Dar SA, Anerillas C, Martindale JL, Belair C, Munk R, Malla S, Fan J, Piao Y, Yang X, Rehman A, Banskota N, Abdelmohsen K, Gorospe M, Maragkakis M. Senescence suppresses the integrated stress response and activates a stress-remodeled secretory phenotype. Mol Cell. 2024;84(22):4454-4469.e7. doi: 10.1016/j.molcel.2024.10.003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39481386/
[3] Alhazzaa OA, Abahussin HM, Majrashi MA, Alotaibi MS, Alkhrayef MN, Alhamdan ZA, Alawad AO. Molecular pathways linking chronic psychological stress to accelerated aging: mechanisms and interventions. Front Aging. 2026;7. doi: 10.3389/fragi.2026.1743142. https://www.frontiersin.org/journals/aging/articles/10.3389/fragi.2026.1743142/full
[4] Labad JG, Khadilkar RJ. Modulation of cellular ageing regulates Integrated Stress Response signalling to control blood cell homeostasis. bioRxiv. 2025. doi: 10.1101/2025.01.09.632127. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.01.09.632127v1
[5] Kourtis N, Tavernarakis N. Cellular stress response pathways and ageing: intricate molecular relationships. EMBO J. 2011;30(13):2520-2531. doi: 10.1038/emboj.2011.162. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3155297/
[6] Tian X, El-Deiry WS. Integrated stress response (ISR) activation and apoptosis through HRI kinase by PG3 and other p53 pathway-restoring cancer therapeutics. Oncotarget. 2024;15:614-633. doi: 10.18632/oncotarget.28637. https://www.oncotarget.com/article/28637/text/
[7] Pakos-Zebrucka K, Koryga I, Mnich K, Ljujic M, Samali A, Gorman AM. The integrated stress response. EMBO Rep. 2016;17(10):1374-1395. doi: 10.15252/embr.201642195. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8570279/
[8] Jiang Y, Liu G, Wang C. Transcriptional Control of Metastasis by Integrated Stress Response Signaling. Front Oncol. 2021;11:770843. doi: 10.3389/fonc.2021.770843. https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2021.770843/full
[9] Cerqua M, et al. The Janus framework of the integrated stress response: from homeostasis to maladaptation. Life Sci Alliance. 2026;9(3):e202503523. doi: 10.26508/lsa.202503523. https://www.life-science-alliance.org/content/9/3/e202503523
[10] Quirós PM, et al. Perspective: Modulating the integrated stress response to slow aging and ameliorate age-related pathology. Nat Aging. 2022;2:203-215. doi: 10.1038/s43587-022-00171-4. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7612338/
[11] Fane ME, et al. Age-related lung changes provide pathway for metastatic growth of dormant melanoma cancer cells. Cancer Discovery. 2022. https://ecancer.org/en/news/21911-age-related-lung-changes-provide-pathway-for-metastatic-growth-of-dormant-melanoma-cancer-cells
[12] Smetana K, Lacina L, Szabo P, Dvořánková B, Brož P, Šedo A. Ageing as an important risk factor for cancer. Anticancer Res. 2016;36(10):5009-5017. https://ar.iiarjournals.org/content/36/10/5009
[13] Salvagno C, et al. The integrated stress response in cancer progression: a force for plasticity and resistance. Front Oncol. 2023;13:1206561. doi: 10.3389/fonc.2023.1206561. https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2023.1206561/full
[14] He F, et al. Targeting the Integrated Stress Response in Cancer Therapy. Front Pharmacol. 2021;12:747837. doi: 10.3389/fphar.2021.747837. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8498116/
[15] Bossowski JP, et al. The integrated stress response promotes immune evasion through lipocalin 2. Nature. 2026. doi: 10.1038/s41586-026-10143-0. https://www.nature.com/articles/s41586-026-10143-0
[16] Suresh S, et al. The mitochondrial integrated stress response: A novel approach to anti-aging and pro-longevity. Ageing Res Rev. 2024. doi: 10.1016/j.arr.2024.102550. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568163724004215
[17] Tameire F, et al. Cell intrinsic and extrinsic activators of the integrated stress response in cancer: Mechanisms and therapeutic opportunities. Semin Cancer Biol. 2019;58:39-52. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1877782122000170
[18] Fane ME, Weeraratna AT. Normal aging and its role in cancer metastasis. Cold Spring Harb Perspect Med. 2020;10(12):a037341. doi: 10.1101/cshperspect.a037341. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7461764/
[19] Bhatt DL, et al. The Regulation of Integrated Stress Response Signaling Pathway and Its Impact on Cell Fate. Front Microbiol. 2022;12:814635. doi: 10.3389/fmicb.2021.814635. https://www.frontiersin.org/journals/microbiology/articles/10.3389/fmicb.2021.814635/full
[20] da Silva PFL, Schumacher B. DNA damage responses in ageing. Open Biol. 2019;9(11):190168. doi: 10.1098/rsob.190168. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6893154/
본 글은 공개된 연구를 바탕으로 정보 제공 목적으로 작성되었으며, 전문적인 판단을 대신하거나 의학적 진단이나 치료를 위한 근거로 사용될 수 없습니다.
댓글
댓글 쓰기